maleums pisze:Wizzair pisze:Ciekawe czy o modafinilu słyszał
Modafinil ma słaby wpływ na ciało migdałowate, fenidaty są lepsze.
Zdawało mi się, że pisało tam o narkolepsji.
A tu modafinil radzieckie całkiem nieźle.
Do opisu amf dodałbym ze poza inhibicja zawraca przekaźniki.
Do tego nieodpowiednio użytkowana jest neurotoksyczna.
Mechanizm neurotoksycznego działania amfetamin
W mechanizmie neurotoksycznego działania
amfetamin ważnym czynnikiem jest podobieńs-
two budowy chemicznej amfetamin, mefedronu
i pochodnych fenyloetyloaminy do endogenne-
go neuroprzekaźnika dopaminy (DA).
Łańcuch reakcji inicjujących kaskadę reakcji pro-
wadzących do zmian degeneracyjnych rozpoczyna
atak amfetamin na białka biorące udział w transpor-
cie monoamin do komórek nerwowych (neuronów)
(ryc. 1).
Amfetaminy, np. metamfetamina i ekstaza, po do-
tarciu do mózgu łączą się z błonowym białkiem trans-
porterowym DAT dla DA i zostają pobrane do cyto-
zolu neuronu. Dzięki znacznej lipofilności przenikają
także z łatwością bezpośrednio do wnętrza komórek
i upośledzają magazynowanie DA w pęcherzykach
synaptycznych, powodując jej przemieszczenie do
środowiska cytoplazmatycznego. DA, niestabilna
w fizjologicznym pH panującym w cytozolu, ulega
natychmiast lawinowej autooksydacji do reaktyw-
nych związków chinonowych. W czasie przemian
tych związków wytwarzane są rodniki semichino-
nów, które reagując ze składnikami komórek powo-
dują ich uszkodzenie. DA ulega także rozkładowi
wewnątrz neuronów za pomocą mitochondrialne-
go enzymu monoaminooksydazy (MAO) do kwasu
3,4-dihydroksyfenylooctowego (DOPAC). W czasie
tej reakcji powstaje nadtlenek wodoru, H2
O2
, który
w obecności metali grup przejściowych, a zwłaszcza
Fe2+ w reakcji Fentona, jest źródłem niezwykle reak-
tywnego rodnika hydroksylowego •
OH:
Fe2+ + H2
O2 → Fe3+ + ●OH + OH-
Atakiem rodnika hydroksylowego są składniki
komórkowe: białka, lipidy błon komórkowych, kwa-
sy nukleinowe. Zgromadzona w cytozolu DA ulega
gwałtownemu wyrzutowi do szczeliny synaptycznej
synaps kontaktujących ze sobą neurony, gdzie reagu-
je z receptorami dopaminowymi D1 mieszczącymi
się na neuronach glutaminianergicznych (produkują
glutaminian jako neuroprzekaźnik) lub na astrocytach ARTYKUŁY INFORMACYJNE ARTYKUŁY Wszechświat, t. 112, nr 1 Wszechświat, t. 112, nr 1 –̶ 3/2011
(rodzaj komórek glejowych). Pobudzenie tych re-
ceptorów powoduje uwolnienie do przestrzeni po-
zakomórkowej glutaminianu (Glu). Jeśli szybkość
uwalniania Glu jest znaczna, wówczas przez kanały
jonowe receptorów jonotropowych NMDA i AMPA
przenikają do komórek jony wapnia (Ca2+), które ak-
tywują wiele enzymów, w tym syntazę tlenku azotu,
NOS. Enzym ten odpowiada za syntezę tlenku azotu
NO, który poza pełnieniem funkcji sygnałowych jest
także wolnym rodnikiem. NO może być wytwarzany
pod wpływem Glu nie tylko w neuronach, ale także
w mikrogleju. Reaktywny mikroglej wydziela różne
cząsteczki odpowiadające za rozwój reakcji zapalnej
(cytokiny IL-6, TNF-α, IL-α) oraz anionorodnik po-
nadtlenkowy O2
•−, który prawdopodobnie wycieka z
uszkodzonych mitochondriów. Anionorodnik ponad-
tlenkowy w połączeniu z tlenkiem azotu tworzy nie-
zwykle cytotoksyczny, nadtlenoazotyn ONOO−
. Nad-
tlenoazotyn migruje na krótkie dystanse, ale może
przenikać przez kanały jonowe w błonach komórko-
wych i hamować elementy łańcucha oddechowego
w mitochondriach. Powoduje to zaburzenie procesu
wytwarzania energii potrzebnej do normalnego funk-
cjonowania komórki. Nadtlenoazotyn ulega łatwo
protonacji z wytworzeniem kwasu nadtlenoazotawe-
go, który rozpada się na dwa silnie utleniające pro-
dukty, rodnik hydroksylowy i ditlenek azotu •
NO2
:
Ditlenek azotu i nadtlenoazotyn są silnymi czyn-
nikami nitrozylującymi i powodują nitrowanie bia-
łek, lipidów i DNA. Wyczerpanie się mechanizmów
obronnych komórek prowadzi do stresu oksydacyj-
nego, który odgrywa kluczową rolę w toksyczności
amfetamin. Stosowane jako dopalacze PMA i PMMA
mogą naśladować działanie MTH i ekstazy, a opisa-
ne powyżej mechanizmy mogą również odpowiadać
za ich efekty cytotoksyczne. Pochodne amfetamin
różnią się w swoich własnościach, podobnie zresz-
tą jak różnią się między sobą MTH i ekstaza. MTH
w równym stopniu uszkadza zakończenia neuronów
dopaminowych i serotoninowych, podczas gdy eks-
taza uszkadza bardziej zakończenia neuronów se-
rotoninowych. Jednakże obie substancje powodują
gwałtowne wydzielanie z zakończeń zarówno DA
jak i 5-HT i opisany mechanizm może być wspólny
dla całej grupy tych substancji. Wynika to z faktu, że
białka transporterowe odpowiedzialne za pobieranie
do neuronów DA i 5-HT nie są całkowicie selek-
tywne i transporter dla 5-HT - SERT z łatwością po-
biera do neuronów serotoninowych DA, która ulega
w nich przemianom podobnym do tych, które
zachodzą w neuronach dopaminowych. Można dalej
spekulować, że dopalacze wywołujące objawy po-
dobne do pobudzenia charakterystycznego dla amfe-
tamin (mefedron, pochodne fenyloetyloaminy czyli
związki 2C) będą równie neurotoksyczne jak MTH
i ekstaza, zwłaszcza w długotrwałym stosowaniu.
Jednakże te sugestie wymagają systematycznych ba-
dań na modelach zwierzęcych.
Nie maleuns to nie dla Ciebie;)